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[工艺] 难溶性药物生物利用度低,三大方法来改善

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发表于 2020-4-2 10:10:37 | 显示全部楼层 |阅读模式

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难溶性药物由于颗粒大小或者加入的赋型剂的不同,会导致口服剂量相同,但是疗效却有很大的差异。在固体制剂研发中,增加难溶性药物的溶解度,提高药物生物利用度,从而促进药物在人体的吸收,提高药物的临床效果,是药学研究的一个重要环节。提高难溶性药物的溶解度,提高生物利用度,比较常见的工作可以从原料微粉化、增加表面活性剂、固体分散体3个环节逐步开展。

  • 原料微粉化


由于固体的溶解速率与其溶出介质接触表面积成正比,因此减小粒径以增大表面积是目前增大难溶性药物在胃肠道中溶出度、提高生物利用度的一种常用方法。在固体制剂研发中,原料药的粉碎是片剂制备的第一步也是关键性的一个环节。原料药微粉化是解决难溶性药物溶解度的有效手段之一,与大颗粒相比,微粉化后的药物的溶解速率更快、溶解度更高、附着性更强,并且能够以更快的速率分散到血液里。

如有研究者建立了头孢地尼颗粒溶出度试验的方法,并分别考察原料药微粉化前后的头孢地尼颗粒的溶出情况[1]。研究者采用溶出度试验二法--桨法,用紫外分光光度法测定,分别在盐酸溶液、纯水、pH7.2磷酸盐缓冲液三种溶出介质下,转速50r/min,体积为900mL,比较原料药微粉化前后头孢地尼颗粒的溶出行为。研究结果发现,该方法可以用于头孢地尼颗粒制剂溶出度的测定,且实验证明通过微粉化技术能够提高难溶性药物的溶出度。

在固体制剂研发中,溶出度试验是药品质量的重要控制项目之一,也是评价制剂处方和生产工艺的一种有效手段,它可评定固体制剂生物利用度和制剂均匀度。美迪西拥有片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、酊剂、口服液体制剂等制剂工艺研究和质量研究常用的设备和仪器,以及口服固体制剂GMP中试车间,还具有开发缓控释制剂、纳米制剂、脂肪乳剂等新技术研发能力。

2、增加助溶剂或表面活性剂

使用助溶剂与难溶性药物形成络合物、分子复合物等可以达到助溶剂的增溶作用,合适的助溶剂可以使药物发挥更好地疗效。如难溶于水的碘,可用碘化钾做助溶剂,与之成为络合物。

表面活性剂为增溶剂,通过形成胶团,将药物包裹其中增加溶解量。在固体制剂研发中,表面活性剂在固体制剂中往往起到润湿剂的作用,很少以增溶为目的在固体制剂中加入表面活性剂。因为表面活性剂可加入的量非常有限,一般只有几毫克,患者服用后,表面活性剂被大幅度稀释,浓度只有PPM级别,很难起到增溶的作用。但表面活性剂改善药物的接触角,改善药物的亲水性,促进药物的溶出。当然表面活性剂还可能增加药物吸收、防止工艺中产生的静电等应用。

如有研究者通过测定不同配比的十二烷基三甲基溴化铵(DTAB)和Tween 80的临界胶束浓度(CMC)、摩尔增溶比(MSR)和姜黄素(Cur)在碱性水溶液(pH 13)及表面活性剂复配碱性溶液中的降解速率(k)来考察表面活性剂的复配对姜黄素的增溶及保护作用[2]。结果显示,单独使用Tween80时,增溶能力强但稳定性差;单独使用DTAB时,稳定性好但是增溶能力差;二者以不同的比例复配后稳定性均增强,当DTAB摩尔分数为0.4时,稳定性最好,虽然此时增溶能力不是最好,但是相比于单独使用DTAB,MSR增加了1.7倍,表面活性剂复配在增加溶解度的同时还能增加稳定性。

将油、水、表面活性剂和助表面活性剂混合形成的一种混合物为微乳剂,被广泛用于难溶性药物的制剂改良与优化。

3、固体分散体

固体分散体是用一种或两种水溶性载体与难溶性药物混合,通过破坏难溶药物内部晶体结构进而提高其能量状态,以达到提高难溶药物溶出效果的技术,该技术是目前最常用的应用于改善难溶药物溶出度的方法之一。

以上三种技术都是提高难溶性药物溶解度的常见方法,此外,还有包合物、聚合物胶束、双分子层骨架包封和自乳化药物转运系统等技术可以用于提高难溶性药物的溶解度。随着新制剂技术的发现和应用,难溶性药物开发和应用的局限将被打破,创新药物制剂的研法将为人们的健康保驾护航。

[1]原料药微粉化的头孢地尼颗粒的溶出度研究[J].

[2]表面活性剂的复配对姜黄素的增溶及保护作用[J].


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