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[研发] 盘点药物肾脏毒性作用的5大机制

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发表于 2019-11-7 17:08:40 | 显示全部楼层 |阅读模式

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肾脏是各种药物代谢和排泄的主要器官,小到常见的抗感冒药、抗生素、抗病毒药,大到抗肿瘤药物等,都有可能引起肾脏损害。在药物安评研究中,对药物的肾毒性的研究是一项重要的内容。肾脏容易受到药物损伤的原因包括生理功能方面、解剖结构及物质成分构成方面、血液供应和药物代谢等方面。根据药物的肾脏损伤的作用方式,可将药物的肾毒性作用机制分为5大类型。


药物引起的肾脏损害,可以称为药物性肾损害,它是指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应。如药物引起的急性肾小管坏死可以表现为烦渴、多饮、多尿等非少尿型症状,检查显示血肌酐和尿素氮水平迅速升高,尿比重和尿渗透压降低,可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。


药物还可以引起急性间质性肾炎,表现为全身过敏反应:典型高敏三联征(发热、药疹、血嗜酸性粒细胞增多)、淋巴结肿大、关节痛等;肾脏表现为尿检查异常出现无菌性白细胞尿、嗜酸细胞尿、血尿、蛋白尿(一般不超过1g/24h),严重者可表现为急性肾衰竭。在药物安评研究中,可提示肾毒性风险的常规指标包括尿量、尿蛋白、血清肌酐(creatinineCr)、血尿素氮(bloodurea nitrogenBUN)和组织病理学观察结果等。


1、药物对肾脏的直接毒性


药物的直接毒性的损害程度与药物的剂量和疗程有关,较容易发生在药物浓度高、代谢活跃,可以被转运到细胞内蓄积的近端肾小管的情况下。药物的直接毒性可以损伤肾脏细胞,如破坏细胞膜,改变膜的通透性和离子转运功能,或者损伤细胞线粒体、溶酶体。有的药物的直接毒性还可以抑制蛋白酶活性和蛋白质合成等。药物的毒性是影响新药研发的重要因素,肾脏是药物毒性作用的主要靶器官,预测药物的肾毒性是药物安评的重要内容。美迪西普亚的药物安全评价中心由一批经验丰富的专业科研团队组成,建立了符合国际标准的药物安全评价体系,实验研究遵循ICHCFDAFDAOECD指导原则,可为客户提供高质量的数据、快速的研究周期的药物临床前安全性评价服务。


2、药物对肾脏的物理性伤害


药物对肾脏造成物理性伤害,可能是由药物引起的梗阻性肾损伤,包括药物引起的肾内梗阻和在尿路造成的梗阻,也有可能是由于药物的高渗作用对肾小球和肾小管造成的损伤。


3、药物影响肾脏供血


药物引起的低血压、弥散性血管内凝血、血容量下降、肾动脉收缩以及药物抑制前列腺合成等,都会造成肾脏供血减少、肾小球滤过率(GFR)降低,出现少尿或无尿等肾功能障碍的表现。药物性肾损伤一般需要停用损伤肾脏的药物,维持液体平衡,补充营养,纠正各种电解质紊乱,预防感染,肾脏替代治疗等,如非甾体类解热镇痛药引起肾病的主要机制是通过引起肾脏血管收缩,使肾脏供血不足。通过大量补液,可以增加肾脏血流量而减少肾损害。


4、药物的变态反应导致肾脏损伤


有些药物作为半抗原,进入机体后形成抗原抗体复合物,在肾小球沉积引起肾损害。另外有些药物作为半抗原进入机体发生过敏反应而导致肾损害如青霉素。药物引起的变态反应性肾损害,主要的病变发生在肾小球,和药物的剂量关系不密切,常伴有变态反应的全身性表现,有显著的个体差异,用肾上腺皮质激素疗效良好。


5、药物引起的代谢紊乱伤害肾脏


肾脏作为人体内重要的代谢器官,当一些药物引发体内代谢紊乱时,如利尿剂使用不当引起的水电解质紊乱,糖皮质激素引起体内糖和蛋白质的代谢紊乱等,就有可能对肾脏造成一定的损害。低血钾、低血镁、低血钙,在服用氨基糖苷类药物时,肾毒性会增加。代谢性酸中毒或碱中毒影响尿液pH,酸性尿时(pH<5.5)会增加磺胺嘧啶、氨甲蝶呤、氨苯蝶啶的肾毒性;碱性尿时(pH>6.0)会增加茚地那韦、阿扎那韦、口服磷酸钠溶液,和环丙沙星的肾毒性。


肾脏是最大的代谢和排毒器官,人们服用的大部分药物,都要经过肾脏代谢后才被人体吸收,因此在临床前药物安全性评价中需要评价药物的肾毒性。在临床上,如果盲目的服用太多的药物,就会增添肾脏的代谢负担,使肾脏受到损伤。轻则会出现口干舌燥、尿频尿急等不适症状;重则就会引发肾炎和肾病综合征,严重的甚至会威胁人的生命。


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